Foi uma das primeiras igrejas cristãs construídas em Firenze, consagrada em 393 por Santo Ambrósio e até o século XI foi a Catedral de Florença.

No início de 1400, Giovanni di Bicci, o patriarca da família Medici, patrocina grande parte da reforma de ampliação da antiga catedral de Florença

O projeto é encomendo à Filippo Brunelleschi que transforma a antiga basílica românica em basílica renascentista, inspirada em elementos clássicos e seguindo regras de proporções geométricas.

Brunelleschi dedicou um espaço em especial, a Sacristia Velha, construída para tornar-se capela e mausoléu da família Medici. Alí estão sepultos ao centro Giovanni di Bicci e sua esposa, e na tomba de parede os irmãos Piero e Giovanni de’ Medici, netos de Giovanni.

Dizem que a Sacristia Velha gerou o fim de uma amizade de muitos anos entre Brunelleschi e Donatello. Imaginem que os dois fizeram a sua primeira viagem à Roma juntos para estudar o antigo! O fato é que a decoração de Donatello (relevos, portas e molduras) não se integra com a arquitetura racional de Brunelleschi, é exagerada e excessiva. Na época não agradou à ninguém, muito menos ao ex-amigo.

Donatello no entanto era o escultor preferido de Cosimo il Vecchio de’ Medici *figlio de Giovanni di Bicci), a ponto do artista poder ser enterrado ao lado do seu maior patrocinador! A sepultura dos dois encontra-se na cripta da igreja, posicionada exatamente sob o altar principal.

A Família Medici aumentou exponencialmente seu poder e riqueza durante o século XV. No início do século seguinte, o primeiro Papa da família Medici foi eleito, Leone X. Era necessária a construção de um novo mausoléu da família que havia crescido. O papa encomenda à Michelangelo a construção da Sacristia Nova. No início de 1600 a suntuosa Cappella dei Principi é construída por Matteo Nigetti .

O projeto maestoso leva décadas e séculos para ficar pronto. Uma instituição é criada para estudar e redescobrir uma antiga técnica decorativa para revestir completamente o interior da capela. O commesso fiorentino é um mosaico feito em pedras preciosas e semi-preciosas. Hoje o Opificio ainda existe, mas atividade principal é de restauro das obras de arte fiorentinas. 

Sempre o Papa Leone X encomendou a Michelangelo o projeto para uma biblioteca onde hospedar a coleção de livros e manuscritos da família Medici. O projeto de Michelangelo se tornou o modelo ideal das bibliotecas do XVI século. Hoje, é a biblioteca com volumes mais antigos da Europa! 

Juntamente com a encomenda da Capela dos Príncipes, foi encomendado à Michelangelo o projeto de uma fachada para a igreja que ainda se presentava em estado rústico como à vemos hoje. Inútil dizer que infelizmente o projeto não foi à diante por inúmeros motivos, entre eles pelo excessivo custo. Em 2011 foi proposto aos fiorentinos um referendum para decidir a construção ou não da fachada projetada por Michelangelo. Ela custaria 3 milhões e estaria pronta em 2015, à exatos 500 anos do projeto e 150 anos de Firenze capital da Itália.